Le lymphome cérébral primitif : une nouvelle classification de la maladie visant l’amélioration de la vie de patients

HERNANDEZ Isaïas, doctorant; Dr. ALENTORN Agusti, Dr Karima Mokhtari dans l’équipe du Pr Khê Hoang-Xuan et Pr Marc Sanson au laboratoire de génétique et du développement des tumeurs cérébrales à l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière (ICM)

Le lymphome cérébral primitif (LCP) est une maladie particulièrement curieuse car elle provient des tissus lymphatiques tels que les ganglions, la rate et le thymus, mais elle se développe dans le cerveau. En plus, parce qu’on ne connaît presque rien de cette maladie, les options et l’efficacité de diagnostics et de traitements sont tellement limités que les conséquences sont malheureuses pour les patients et leurs familles. Heureusement, les technologies récentes nous permettent d’extraire, de lire, de décoder et d’interpréter l’information contenue dans le matériel génétique. Grâce à un effort national organisé par le programme « Cartes d’Identité des Tumeurs » (CIT), nous avons réussi à avoir la plus grande cohorte de patients (avec des données génétiques) au monde qui nous a amené à trouver une nouvelle classification moléculaire des tumeurs LCP et à mieux comprendre la maladie.

Qu’est-ce que c’est un LCP et le programme «Cartes d’Identité des Tumeurs» ?

Les LCPs proviennent des lymphocytes B mais ont leur origine dans le tissu nerveux comme le cerveau et ils migrent rarement vers d’autres tissus. L’IRM peut faire évoquer le diagnostic mais il nécessite souvent d’être confirmé par une biopsie tissulaire ou par la cytologie du liquide céphalo-rachidien (LCR). Par ailleurs, les traitements actuels comprennent des corticostéroïdes, de la chimiothérapie et de la radiothérapie mais malheureusement, suite à une mauvaise réponse de la majorité de patients aux traitements, la survie médiane est de seulement 26 mois.
CIT est un programme de recherche (organisé par la Ligue Contre le cancer) dédié à la génomique des cancers qui a produit une base de données sans équivalent en France et en Europe. La génomique est la discipline scientifique qui s’intéresse à la structure et au fonctionnement de notre patrimoine génétique. Les LCPs et les autres cancers résultent d’une série particulière d’altérations de notre patrimoine génétique, unique à chacun, ainsi un traitement pourra se révéler efficace chez un patient et sans effet chez un autre. En comprenant cette diversité, nous pouvons améliorer les tests diagnostiques, pronostiques et aussi la prédiction de la réponse des patients aux traitements.

Comment la nouvelle classification des LCPs a-t-elle été faite ?

La combinaison des données génomiques des tumeurs, obtenue avec une technologie de pointe et associée aux données cliniques des patients (survie, IRMs, etc.) nous a permis de mieux caractériser les tumeurs LCP et leurs signatures moléculaires. En pratique nous avons utilisé des milliards de variables et plusieurs outils statistiques pour trouver les tumeurs qui partagent les variables plus informatives et importantes aux niveaux biologique et clinique. Cette analyse nous a amené à trouver quatre sous-types moléculaires différents de LCPs liés aux implications cruciales.

Quels sont les implications de ces sous-types moléculaires de LCPs ?

En commençant par le diagnostic, nous avons développé un algorithme identifiant les sous-types moléculaires de LCPs à partir de données génomiques simples. Selon le pronostique, nous avons trouvé que chaque sous-type répond plus ou moins bien au traitement standard, la chimiothérapie. Par exemple le sous-type CS4 à une réponse 2,6 fois plus importante alors qu’à l’inverse arrive pour le sous-type CS3. De plus, le sous-type CS3 est associé à une localisation spécifique sur le cerveau qui pourrait expliquer cette réponse amoindrie au traitement classique. Après avoir combiné toutes nos informations, nous avons trouvé que chaque sous-type pourra mieux répondre aux traitements spécifiques, ce qui pourra nous permettre de personnaliser les options de chaque patient.

Quelle est l’étape suivante ?

Bien que nos recherches nous ont déjà permi de déterminer des sous-types moléculaires de LCPs et d’envisager des traitements personnalisés pour chacun, il reste de nombreux aspects à explorer. Nous envisageons dans un premier temps de réaliser des tests expérimentaux en utilisant des cellules cancéreuses et des modèles animaux pour corroborer sa faisabilité. En restant porteurs d’espoir nous continuerons à marcher sur la route dont la fin n’est pas très loin afin d’améliorer la vie des patients.

👉 Retrouvez la publication ici : https://www.annalsofoncology.org/article/S0923-7534(22)04732-9/fulltext

Génétique et mécanismes impliqués dans la résistance aux traitements des tumeurs cérébrales

Dans un article à paraitre dans la prestigieuse revue Nature, Mehdi Touat et Franck Bielle (AP-HP/Sorbonne Université) de l’équipe « Génétique et Développement des Tumeurs Cérébrales » de l’Institut du Cerveau (Inserm/CNRS/Sorbonne Université) et des services de neuro-oncologie et de neuropathologie de l’Hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP en collaboration avec Yvonne Li, Rameen Beroukhim, Pratiti Bandopadhayay et Keith Ligon du Dana-Farber Cancer Institute (Harvard Medical School, Boston), mettent en évidence des changements génétiques dans certains gliomes en récidive, à l’origine de l’acquisition de résistance à la chimiothérapie. L’étude, au-delà de son approche très complète sur différents aspects d’analyses moléculaire et mécanistique, traite du plus grand échantillon jamais exploré en matière de tumeurs cérébrales.

 

Les gliomes sont les tumeurs cérébrales primitives malignes les plus fréquentes chez l’adulte. Leur traitement est particulièrement difficile, non seulement du fait de leur localisation limitant l’étendue de la chirurgie, mais aussi car elles développent de façon quasi systématique une résistance aux traitements par radiothérapie et chimiothérapie. Les gliomes finissent ainsi par récidiver. Cependant, à l’échelle individuelle, déterminer pourquoi et comment ils échappent aux traitements reste encore très difficile en clinique.

« Il existait quelques cas décrits de récidive tumorale avec ce qu’on appelle une hypermutation, c’est-à-dire une tumeur dont le nombre de mutations du génome est excessivement élevé en comparaison à la moyenne des tumeurs. Les phénomènes biologiques à l’origine de ce phénomène inhabituel et leur lien éventuel avec l’acquisition de résistance aux traitements n’étaient pas connus. Par ailleurs, dans d’autres types de cancers, l’immunothérapie est plus souvent efficace en cas d’hypermutation mais cette approche n’avait pas été testée dans les gliomes. » explique Franck Bielle.

 

La présente étude a réuni plusieurs centres experts en neuro-oncologie : l’équipe de neuro-oncologie de l’Institut du Cerveau, les départements de neuro-oncologie et de neuropathologie et la Tumorothèque de l’Hôpital de la Pitié-Salpêtrière (AP-HP/Sorbonne Université/SIRIC CURAMUS), et les départements de neuro-oncologie et de neuropathologie et équipes de recherche du Dana-Farber Cancer Institute, Brigham and Women’s Hospital et Boston Children’s Hospital (Harvard Medical School, Boston). En mettant leurs ressources en commun, et grâce à l’intégration de banques publiques et de données issues d’un partenariat avec l’entreprise Foundation Medicine, ils ont obtenu un échantillon global de 10 000 tumeurs, le premier de cette taille pour une étude en cancérologie sur un seul type de cancer.

« L’objet de ce travail était de déterminer les mécanismes d’hypermutation dans les gliomes et la caractérisation de leur rôle dans la résistance aux traitements standards. Comprendre comment la tumeur résiste permet d’adapter les traitements et d’envisager de nouvelles pistes thérapeutiques comme l’immunothérapie. Pour répondre à ces questions, nous avons combiné pour la première fois l’analyse d’une très large base de gliomes caractérisés par séquençage à haut débit, avec des approches expérimentales dans des modèles expérimentaux de gliomes, et l’analyse de données provenant de patients atteints de gliomes traités par immunothérapie. » poursuit Mehdi Touat.

 

Dans un premier temps, les chercheurs ont établi la prévalence du phénomène d’hypermutation, retrouvé jusqu’à 50% des récidives dans des sous-types de gliomes présentant une forte chimiosensibilité lors du diagnostic initial. Ils montrent une association claire entre le phénomène d’hypermutation et le témozolomide, la chimiothérapie la plus couramment utilisée pour traiter les gliomes. Les hypermutations ne se développent qu’après exposition au traitement par témozolomide et qui plus est si celui-ci a été efficace sur la première tumeur.

La deuxième étape du travail a été de comprendre le mécanisme mis en jeu dans l’apparition de cette résistance. Les scientifiques ont donc cherché la présence d’altérations de gènes spécifiques dans ces tumeurs hypermutées. Ils ont identifié 4 gènes mutés de façon quasi systématique, faisant tous partie d’une voie de réparation de l’ADN appelée le « Mismatch repair » ou MMR (système de Réparation des mésappariements de l’ADN). En générant des mutations artificielles de ces gènes dans des modèles expérimentaux, ils mettent en évidence l’apparition d’une résistance spécifique au témozolomide. D’autre part, in vitro, le témozolomide appliqué à des cellules présentant une inactivation des gènes MMR produit la même hypermutation que celle présente chez les patients.

« Nous montrons le lien mécanistique clair entre le témozolomide, l’inactivation de ces gènes du MMR conférant la résistance à ce traitement et l’exposition continue à ce traitement qui mène à cette hypermutation très caractéristique dans la récidive tumorale. Nous montrons aussi que contrairement au témozolomide, d’autres traitements utilisés dans les gliomes restent efficaces dans les récidives avec hypermutation. » précise Franck Bielle.

Les anomalies du MMR sont également fréquemment retrouvées dans d’autres types de cancers comme les cancers colorectaux, endométriaux ou de l’estomac associés à une forte réaction immunitaire. Dans les gliomes, ces anomalies du MMR acquises sous traitement ont des effets très particuliers qu’on ne retrouve pas dans les autres cancers, notamment une réponse du système immunitaire beaucoup plus faible. Les tumeurs cérébrales parviendraient à mettre en œuvre des mécanismes d’immunosuppression tellement forts que malgré l’accumulation des dizaines de milliers de mutations, elles ne sont toujours pas reconnues par le système immunitaire comme des cellules anormales à détruire.

« Il s’agit ici d’une différence très frappante avec les autres cancers associés à des déficiences du système MMR, avec un impact thérapeutique important. En effet, dans les cancers colorectaux avec déficience du système MMR, il a été montré une efficacité majeure de certaines immunothérapies par inhibiteurs de checkpoints. Les données cliniques de patients atteints de gliomes et traités avec la même approche ne montrent malheureusement pas une efficacité suffisante pour les patients. » précise Mehdi Touat.

 

« Grâce à ces résultats, nous allons pouvoir donner une information sur la réponse à la chimiothérapie lors du diagnostic des tumeurs et au cours du traitement, notamment en cas de récidive après chimiothérapie où l’utilisation de techniques de séquençage haut débit de l’ADN permettrait d’adapter le traitement de façon personnalisée. Ces découvertes ne remettent pas en cause l’utilisation du témozolomide qui a montré des gains en survie importants et qui n’entraîne pas d’hypermutations chez la majorité des patients. En revanche, si ce phénomène est identifié, l’orientation vers un choix de traitement sera plus précise et plus efficace. La question qui se pose à présent est avant tout comment les autres tumeurs qui n’évoluent pas vers l’hypermutation finissent par résister à la chimiothérapie. Il nous faut aussi comprendre les spécificités du microenvironnement de ces gliomes hypermutés qui empêchent une reconnaissance de la tumeur par le système immunitaire et ouvrir ainsi la voie à une immunothérapie en neuro-oncologie. » concluent les deux cliniciens-chercheurs.

 

Source

Mechanisms and therapeutic implications of hypermutation in gliomas, Nature 2020.

Tumeurs cérébrales : élaborer des thérapies personnalisées

Conséquences fonctionnelles des mutations IDH1 et CIC sur les cellules d’origine des oligodendrogliomes

Les oligodendrogliomes sont des tumeurs primaires du système nerveux central présentant des caractéristiques morphologiques d’oligodendrocytes. Il a été proposé que les précurseurs des oligodendrocytes ou OPC, pour Oligodendrocytes Progenitor Cells, soient les cellules à l’origine des oligodendrogliomes. Elles sont générées à partir des cellules souches neurales lors du développement. A la naissance, ces derniers se différencient en oligodendrocytes, cellules responsables de la myélinisation des neurones. Les OPC persistent dans le cerveau adulte où ils représentent le type cellulaire le plus prolifératif.

 

La génétique des oligodendrogliomes chez l’Humain est bien connue et démontre des mutations fréquentes dans plusieurs gènes. Par exemple, la mutation de l’enzyme Isocitrate Dehydrogenase 1 (IDH1^R132H) est retrouvée dans 100% des oligodendrogliomes. En condition physiologique, IDH1 permet la conversion de l’isocitrate en a-cetoglutarate, mais lorsqu’elle est mutée, elle acquière une nouvelle fonction : celle de réduire l’a-cetoglutarate en D-2-hydroxyglutarate, oncométabolite qui s’accumule dans les cellules. De même, tous les oligodendrogliomes présentent une co-délétion des chromosomes 1p et 19q. Il est intéressant de noter que le bras 19q code pour la protéine CIC (Capicua) qui est retrouvée mutée dans 50 à 70% des oligodendrogliomes. Physiologiquement, CIC diminue la prolifération des cellules et promeut la différentiation cellulaire ; ainsi sa mutation dans les oligodendrogliomes aboutit à une protéine non fonctionnelle.

 

De nouvelles thérapies sont nécessaires pour les oligodendrogliomes, notamment pour les formes les plus agressives qui peuvent progresser en glioblastomes.  Bien que les mutations présentes dans les tumeurs humaines soient bien caractérisées, le monde de la recherche ne dispose pas de modèle d’étude permettant de comprendre la formation et le développement des oligodendrogliomes. Posséder des modèles in vivo permettant l’étude de l’initiation, la formation et la progression des oligodendrogliomes reste un enjeu majeur afin de pouvoir découvrir des traitements fonctionnels.

 

L’équipe de recherche d’Emmanuelle Huillard propose de créer et de caractériser un nouveau modèle in vivo permettant d’induire les mutations d’IDH1 et de CIC dans les OPC. Notre hypothèse de travail est que la synergie de ces mutations va induire une augmentation de la prolifération au détriment de la différenciation des OPC, deux comportements modifiés lors de la tumorigenèse.

 

En développant et en décrivant ce modèle, qui récapitule la génétique des oligodendrogliomes humain, nous espérons donner à la communauté scientifique un outil biologique permettant de comprendre la formation de ces tumeurs ainsi que de mener des études précliniques.

Sandra Joppe,

post-doctorante équipe de recherche d’Emmanuelle Huillard

 

«Un gliome à abattre »

Court métrage de Nathalie Magne, post-doc de l’équipe Sanson-Huillard qui, à l’occasion du festival Pariscience qui se tenait fin octobre, a remporté le premier prix de la compétition de courts métrages en 48h avec son projet «un gliome à abattre ».

Pour plus d’informations : https://pariscience.fr/symbiose-48h/

https://icm-institute.org/fr/actualite/nathalie-magne-post-doctorante-a-licm-remporte-competition-de-courts-metrages-scientifiques-symbiose/

Le gliome chordoïde : un sous-type de tumeurs cérébrales encore bien méconnu.

Les gliomes chordoïdes sont des tumeurs cérébrales rares, issues de la prolifération excessive et cancéreuse de cellules spécifiques composant le microenvironnement neuronal.

Il se développe exclusivement au niveau du troisième ventricule antérieur, cavité du cerveau proche de la base du crâne (partie encerclée sur l’IRM à droite).

Il se manifeste le plus souvent chez la femme d’âge moyen, (30-60) par une perte de la mémoire et des céphalées. Il n’est pas infiltrant (absence de métastase) mais possède un mauvais pronostic vital à cause de sa localisation et du fait de sa morbidité chirurgicale.

Les caractéristiques pathologiques, histologiques et moléculaires de cette tumeur sont encore assez méconnues puisqu’environ 85 cas seulement ont été rapportés depuis sa description en 1998 (Brat et Al).  Le faible nombre de cas et la rareté des échantillons, dû à la difficulté d’extraction chirurgicale des tumeurs, sont les principaux obstacles à l’étude plus approfondie de ce type de gliome.

Les équipes du Professeur Marc Sanson et du Dr Emmanuelle Huillard sont parvenues à réunir 16 cas de gliomes chordoïdes et grâce aux techniques actuelles de séquençage, ils ont décrypté le génome de ces tumeurs et mis en évidence une mutation d’un gène, présente dans l’ensemble des échantillons. La protéine modifiée présente dans les échantillons est bien connue puisqu’elle est altérée dans de nombreux cancers. Cependant cette mutation n’a encore jamais été observée dans d’autres types de cancers, faisant de cette mutation une possible signature des gliomes chordoides.

Une investigation détaillée des conséquences moléculaires de cette mutation « fondatrice » est en cours afin d’identifier les mécanismes de développement de ces tumeurs et d’établir de nouvelles perspectives thérapeutiques pour ce sous-type rare de gliomes.

 

A recurrent point mutation in PRKCA is a hallmark of Chordoid Gliomas.
Rosenberg S, Simeonova I, Bielle F, Verreault M, Bance B, Le Roux I, Daniau M, Nadaradjane A, Gleize V, Paris S, Marie Y, Giry M, Polivka M, Figarella-Branger D, Aubriot-Lorton MH, Villa C, Vasiljevic A, Lechapt-Zalcman E, Kalamarides M, Sharif A, Mokhtari KM, Pagnotta SM, Iavarone A, Lasorella A, Huillard E, Sanson M.
Nature Communications, 2018, sous presse.

Lancement du projet SonoFIRST

Le glioblastome (GBM) est une forme de cancer primitif du cerveau la plus fréquente et la plus agressive des tumeurs cérébrales. Le pronostic vital est actuellement très mauvais, avec une survie d’environ 15 mois avec les thérapies actuelles. Même avec des traitements intensifs associant la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie, le pronostic des patients atteints de gliome reste médiocre.

L’objectif de l’essai clinique de phase II, SonoFIRST, vise à améliorer la survie des patients atteints de glioblastome nouvellement diagnostiqués grâce au dispositif ultrasonore thérapeutique, le sonocloud-9 (SC9). Dans le cerveau la présence de la barrière hémato-encéphalique (BHE) limite l’assimilation des agents thérapeutiques. Pour faire face aux problèmes de passage de la BHE, le Professeur Alexandre Carpentier et ses équipes ont développé un dispositif médical à ultrasons (le SonoCloud). Cette technique hautement innovante permet de perméabiliser temporairement la BHE augmentant par cinq la délivrance de médicaments dans le cerveau. Le Sonocloud, dispositif à ultrasons pulsés de faibles intensités, développé par CarThera, est l’une des innovations majeures dans ce domaine comme le montrent les résultats encourageants obtenus lors d’études dans les GBM à la récidive (Carpentier et al., Science Trans Med, 2016 ; Idbaih et al. Clin Cancer Res, 2019).

SonoFIRST est le premier essai clinique européen avec le dispositif implanté chez des patients diagnostiqués d’un GBM de-novo, il est soutenu par le programme européen EIT Health avec une dotation de 2,9 millions d’euros. Sept « centres d’excellence » participent à cet essai :

-cinq sites en France : l’Hôpital de la Pitié-Salpêtrière (AP-HP) de Paris, le CHU d’Angers, l’Hôpital Pierre Wertheimer de Lyon, l’Hôpital Pellegrin de Bordeaux, l’hôpital de la Timone de Marseille

-un site en Belgique : Katholieke Universiteit Leuven

-un site en Suisse : le Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV) de Lausanne

Dans chaque site les services cliniques experts de l’oncologie, la neuro-oncologie, la neuroradiologie, la neurochirurgie et l’histopathologie seront impliqués.

Le projet durera trois ans pendant lesquels il est prévu d’inclure 60 patients européens. Le recrutement de patients à l’Hôpital de la Pitié-Salpêtrière AP-HP débutera en septembre 2020. L’ouverture des six autres centres suivra et aura lieu à la fin de l’année 2020.

Le projet SonoFIRST est piloté par le Professeur Alexandre Carpentier, MD, PhD, neurochirurgien et chef du service de neurochirurgie de l’Hôpital de la Pitié-Salpêtrière Sorbonne-Université, en tant que directeur scientifique, et par le Professeur Ahmed Idbaih, MD, PhD, Neuro-oncologue dans le service de Neuro-Oncologie Neurologie 2 de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière Sorbonne-Université, en tant qu’investigateur coordonnateur. L’AP-HP (coordination et promotion) est l’un des quatre partenaires du consortium participant à ce projet avec Sorbonne-Université (valorisation), CarThera (production) et Katholieke Universiteit Leuven.

Le dispositif SC9 hautement novateur représente une perspective d’améliorer la survie des 160 000 patients atteint de tumeurs cérébrales par an en Europe et aux Etats-Unis et son application pourrait s’étendre à d’autres pathologies cérébrales.

Consulter le site de SonoFirst : https://sonofirst-trial.eu/

En savoir plus sur Carthera : https://carthera.eu/fr/sono-cloud-2/for-a-selective-brain-therapy/

 

 

L’EIT Health est un réseau d’innovateurs de premier plan dans le domaine de la santé, soutenu par l’Union européenne. Nous collaborons par-delà les frontières pour proposer de nouvelles solutions qui permettent aux citoyens européens de vivre plus longtemps et en meilleure santé. Alors que les Européens font face aux problèmes de l’augmentation des maladies chroniques et de la multi-morbidité, et cherchent à tirer parti des possibilités offertes par la technologie pour dépasser les approches conventionnelles en matière de traitement, de prévention et de modes de vie sains, nous avons besoin de leaders d’opinion, d’innovateurs et de moyens efficaces pour mettre sur le marché des solutions innovantes en matière de soins de santé. L’EIT Health répond à ces besoins. Nous mettons en relation tous les acteurs concernés du secteur de la santé par-delà les frontières européennes, en veillant à inclure tous les côtés du « triangle de la connaissance », afin que l’innovation puisse se produire à l’intersection de la recherche, de l’éducation et des entreprises, au profit des citoyens.

Pour plus d’informations, consultez le site : www.eithealth.eu